Życie człowieka w sieci nowotworowych naczyń

Do tej pory źle leczyliśmy raka. Przez długi czas nie było wiadomo, dlaczego walka z nowotworami złośliwymi jest tak trudna i nieskuteczna. Okazało się, że komórki tworzące guza mogą zaciskać lokalne naczynia krwionośne, tym samym utrudniając dostarczanie leków przeciwnowotworowych. Teraz naukowcy znaleźli sposób na udrożnienie tych naczyń. To może być przełom.

Naukowcy od lat starają się znaleźć lek na raka. Niedawno pojawiła się teoria, zgodnie z którą komórki nowotworowe wyewoluowały, by chronić organizm człowieka w pewnych sytuacjach. Co to oznacza dla potencjalnych terapii skierowanych przeciwko różnego rodzaju nowotworom?

Rak obrońca

Reklama

Przez niektórych naukowców rak może być postrzegany jako specyficzny tryb działania naszego organizmu, w którym próbuje on zachować stabilność w obliczu zagrożenia z zewnątrz. To konkluzja kosmologa Paula Daviesa i jego zespołu z Arizona State University (ASU) w Tempe.

Uczeni opracowali nową teorię, rozwiązującą tajemnicę pochodzenia raka, w oparciu o jego ewolucyjne korzenie. Jeżeli okazałaby się ona poprawna, to niektóre alternatywne terapie - z wykorzystaniem tlenu oraz wektorów bakteryjnych i wirusowych - mogą być szczególnie skuteczne.

Davies, który nie ma wykształcenia medycznego, może wydawać się nieodpowiednią osobą do tworzenia hipotez dotyczących nowotworów. Ale ok. 7 lat temu zaproszono go do utworzenia nowego instytutu ASU - jednego z dwunastu finansowanych przez National Cancer Institute - gromadzącego najlepszych fizyków i onkologów, którzy wspólnie mieliby zaproponować inne spojrzenie na chorobę.

Głównymi "mózgami" zespołu Daviesa zostali Charley Lineweaver - astrobiolog z Australian National University, i Mark Vincent - onkolog z London Health Sciences Center. Uczeni zaproponowali "atawistyczny" (atawizm, czyli powrót zachowań lub cech charakterystycznych dla naszych przodków) model raka jako reaktywację starożytnej "zaprogramowanej" cechy, która została uśpiona.

Podobne nowotwory pojawiają się u roślin, zwierząt i ludzi, co nie może być przypadkiem. Nowotwory musiały wyewoluować setki milionów lat temu, gdy wszystkie organizmy jednokomórkowe miały wspólnego przodka. W tym czasie komórki korzystały z nieśmiertelności lub niekontrolowanej proliferacji, tak jak teraz robią to nowotwory. Kiedy jednak powstały pierwsze organizmy wielokomórkowe, "nieśmiertelność została ograniczona jedynie do poziomu jaj i plemników". Komórkom somatycznym ta funkcja nie jest już potrzebna.

Hipoteza naukowców z ASU zakłada, że gdy organizm jest zagrożony przez jakiś czynnik zewnętrzny - choćby przez promieniowanie - komórki uruchamiają zaprogramowany, bezpieczny "tryb nieśmiertelności". W ten sposób komórka staje się nadaktywna i aktywuje mechanizmy niekontrolowanej proliferacji. Wszystko po to, by przetrwać. Davies zauważył, że "rak to tryb awaryjny organizmu; kiedy jest uruchamiany, chodzi tylko o przetrwanie".

Tryb awaryjny organizmu

W oparciu o atawistyczny model raka opracowano zestaw metod, które można wykorzystać do skutecznej walki z tą chorobą. Zamiast atakować zdolność raka do reprodukcji, która jest jego największą siłą, model Daviesa odsłania piętę achillesową nowotworu.

Jeżeli teoria jest poprawna, prakomórki nowotworowe musiały pojawić się na Ziemi, gdy było mniej tlenu, a środowisko było bardziej kwasowe. Dlatego obniżenie kwasowości, u pacjentów z wysokim poziomem tlenu i cukrów redukujących w diecie, może doprowadzić do zmniejszenia się guza.

Wpływ poziomu tlenu na raka został potwierdzony w ostatnich latach licznymi eksperymentami. W nieopublikowanej jeszcze pracy, która czeka na weryfikację, zespół Constantino Balestry z Paul Henri Spaak School wykazał, że nieznacznie podwyższony poziom tlenu może indukować śmierć komórek białaczki bez szkody dla zdrowych komórek.

"To wygląda zbyt pięknie. Wstępne wyniki wskazują, że dostarczanie dodatkowego tlenu do organizmu przez 1-2 godziny dziennie, w połączeniu z tradycyjnymi metodami terapii, może powodować remisję nowotworu, bez ostrych skutków ubocznych dla pacjenta" - stwierdził Balestra. Ekspert dodał jednocześnie, że jego eksperymenty nie zostały przeprowadzone jako test hipotezy Daviesa i nie mogą być traktowane jako dowód, że model atawistyczny jest poprawny.

Zespół Daviesa opowiada się także za immunoterapią, a konkretniej, za selektywnym zakażaniem pacjentów czynnikami bakteryjnymi lub wirusowymi. Są już znane obiecujące efekty takiego sztucznego pobudzania ludzkiej odporności. Zgodnie z modelem atawistycznym, komórki nowotworowe powinny być bardziej podatne na działanie czynników zakaźnych, gdyż w momencie aktywacji w "trybie awaryjnym" tracą wiele funkcji ochronnych. Ostatnie badania, z wykorzystaniem zarodników Clostridium, przeprowadzone na szczurach, psach i ludziach również wspierają taką interpretację choroby nowotworowej.

Ale niektórzy naukowcy, szczególnie praktykujący lekarze onkolodzy, są sceptyczni odnośnie hipotezy zespołu Daviesa. Póki co, nie ma żadnych bezpośrednich dowodów świadczących o tym, że model atawistyczny jest poprawny.

W odpowiedzi na krytykę, ekipa Daviesa postanowiła przyjrzeć się wiekowi genów odpowiedzialnych za powstawanie nowotworów. Davies wyjaśnia, że "atawistyczny model rozwoju raka zakłada, że komórki powróciły do bardziej prymitywnego trybu, więc niedawno nabyte funkcje są wyłączone". Zgodnie z tym założeniem, geny, które niedawno wyewoluowały, powinny stracić swoje funkcje, a geny "stare" stać się aktywne.

Zespół Daviesa sprawdza obecnie poprawność swojej hipotezy poprzez analizę historii różnych genów w jakimś stopniu związanych z procesem nowotworzenia. Każda zaistniała korelacja między wiekiem genu i pochodzeniem raka będzie impulsem do potwierdzenia modelu atawistycznego.

Podejście Daviesa pochwalił Brendon Coventry, onkolog z University of Adelaide. Jego zdaniem, wkład fizyków w rozwój onkologii jest ogromny. Coventry zauważa, że "najwybitniejszym umysłom z nauk biologicznych i medycznych nie udało się dokonać takiego postępu w walce z rakiem, co Daviesowi". "Może czas na nowy paradygmat. Kosmolog może spojrzeć na komórki jako na wszechświat wewnętrzny i eksplorować go w nowy sposób" - twierdzi Coventry.

Walka o tlen

Podejście "niemedyczne" do walki z nowotworami jest coraz popularniejsze. Na całym świecie są naukowcy, którzy dzięki swojemu wykształceniu pozwalają spojrzeć na problematykę nowotworów z innej perspektywy. Jednym z nich jest Rakesh K. Jain, inżynier, który od prawie 40 lat zajmuje się fizyką nowotworzenia.

Wraz ze współpracownikami z Carnegie Mellon University, Jain ponad 20 lat temu wykrył, że zaburzenia strukturalne w obrębie guza utrudniają docieranie leków do złośliwych komórek. Te naczynia są zazwyczaj poskręcane i porowate, przez co leki znajdujące się w ich wnętrzu wyciekają, gdy krew wnika w masę guza. Substancja biologicznie czynna, zamiast do nowotworu, trafia do otaczających go tkanek.

Czy istnieje sposób, by ten "wyciek" kontrolować? Czy można odnaleźć się w skomplikowanej sieci naczyń nowotworowych?

Każdy guz jest mieszanką komórek nowotworowych, nienowotworowych, naczyń krwionośnych i limfatycznych, umieszczonych we włóknistym materiale - macierzy zewnątrzkomórkowej. Macierz i komórki mogą zgniatać naczynia limfatyczne i krwionośne. Proces ten wytwarza tzw. ciśnienie, pochodzące od ciał stałych, które może zmniejszać lub wręcz hamować dopływ krwi do wielu regionów guza, co z kolei wstrzymuje dostęp leku do wielu fragmentów tkanki nowotworowej.

Okazuje się, że czynnikiem w największym stopniu blokującym przepływ krwi przez naczynia jest właśnie wspomniana macierz komórkowa. W przypadku nowotworów jest ona wyjątkowo sztywna. Czy to oznacza, że nieco ją zmiękczając można łatwiej dostarczać leki do nowotworów? Zasadniczo, właśnie taki jest cel badań zespołu Jaina.

Naukowcy odkryli nawet, jak leki, których bezpieczeństwo zostało już potwierdzone, mogą pomagać w walce z rakiem. Wystarczyło zmienić podejście i zamiast celować stricte w guza, zainteresować się macierzą i naczyniami krwionośnymi zaopatrującymi tkankę nowotworową w krew.

W prawidłowo funkcjonującym organizmie naczynia limfatyczne usuwają nadmiar płynów z tkanek, zapewniają właściwy drenaż. Zaciskając naczynia krwionośne wokół guza (czy to przez macierz, czy w sposób operacyjny), prawidłowy przepływ krwi zostaje zatrzymany, powodując jednocześnie niedobór tlenu. Stan ten, określany jako hipoksja, na pierwszy rzut oka może wydawać się zjawiskiem korzystnym, utrudniającym rozwój nowotworu. Niestety, tak nie jest.

Wcześniejsze badania wykazały, że niedobór tlenu pobudza nie tylko komórki rakowe, ale i te zdrowe, do wydzielania białek hamujących aktywność układu odpornościowego. Pętla się zamyka, bo bez odpowiedniego wsparcia immunologicznego nawet najbardziej wymyślne leki antynowotworowe są nieskuteczne. Jedno ze wspomnianych białek - czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) - sprawia, że przepuszczalność ścian naczyń krwionośnych wzrasta, ograniczając jednocześnie dopływ krwi do guza i zwiększając ciśnienie.

Hipoksja to stan wyjątkowo niewskazany, szczególnie przy terapii antynowotworowej. Niedobór tlenu ułatwia przetrwanie komórkom złośliwym, ponieważ te mniej zjadliwe w takich warunkach zwykle ulegają apoptozie (popełniają samobójstwo). To nie wszystko, bo hipoksja w pewnym stopniu zachęca komórki nowotworu do inwazji innych tkanek, w poszukiwaniu bardziej "przyjaznego" środowiska.

Ale nie tylko niedobór tlenu sprzyja nowotworzeniu. Mechaniczne ściskanie macierzy komórkowej sprawia, że z guza wyłaniają się komórki-liderzy, które rozpoczynają wędrówkę do tkanek sąsiednich, dając przykład pozostałym.

W raka lekami na nadciśnienie

Normalizacja naczyń krwionośnych - ich wyprostowanie i uszczelnienie - poprawia perfuzję krwi w obrębie guza i zmniejsza ciśnienie płynów, więc ogranicza hipoksję i ułatwia działanie komórkom układu immunologicznego. Prawidłową budowę naczyń krwionośnych można przywrócić poprzez podawanie tzw. inhibitorów angiogenezy, czyli środków hamujących powstawanie nowych naczyń.

Skuteczność tej metody może wyjaśniać zwiększoną przeżywalność pacjentów z rakiem płuc, okrężnicy i nerek, którym podawano bewacizumab (inhibitor angiogenezy) z dodatkiem leków bezpośrednio niszczących szybko dzielące się komórki nowotworowe lub wspomaganych immunoterapią.

Obecnie trwają badania nad optymalizacją tego procesu, ale jeden wniosek można wyciągnąć już teraz: nigdy nie wystarczy skupić się jedynie na podawaniu inhibitorów angiogenezy, ponieważ ściskanie naczyń jest w większości efektem działania macierzy, którą po prostu trzeba rozbić innymi metodami. Inhibitory angiogenezy nie otworzą zaciśniętych naczyń, po prostu zablokują tworzenie nowych, przez co nowotwór przestanie rosnąć. Ale uwolnienia ściśniętych naczyń trzeba dokonać poprzez działanie bezpośrednio na macierz. I tu pojawia się koleje wyzwanie: jak wyeliminować macierz zewnątrzkomórkową z tej nowotworowej układanki?

Różne typy raka nie są jednakowe. Obserwacje wielu guzów pod mikroskopem wykazały, że w większości z nich występują zapadnięte naczynia krwionośne. Stopień ich zapadnięcia zależy po części od stopnia zaawansowania nowotworu oraz jego lokalizacji. Jeżeli guz ma mało miejsca do wzrostu, zwiększa siłę nacisku i stopień zapadnięcia naczyń.

Dla przykładu: najczęstszy typ raka trzustki (gruczolakorak przewodowy trzustki) ma niewiele komórek rakowych (ok. 5 proc. masy), ale bardzo dużo macierzy. Inne nowotwory, np. rdzeniak (najczęstszy rak mózgu u dzieci) ma stosunkowo niedużo macierzy. Dalsze badania wykazały, że tzw. guzy desmoplastyczne (o wyższym stosunku macierzy i fibroblastów do komórek rakowych) słabiej reagują na leczenie farmakologiczne. Aby to zmienić, wystarczy zmniejszyć szanse na dotarcie leków do miejsca przeznaczenia.

Naukowcy próbują różnych sposobów (głównie farmakologicznych) na rozluźnienie macierzy komórkowej. Macierz składa się z włókien białkowych (głównie kolagenowych) oraz składników o strukturze żelowej, takich jak kwas hialuronowy. Do 2000 r. naukowcy byli przekonani, że to właśnie kwas hialuronowy bardziej niż kolagen hamuje rozprzestrzenianie się leków. Ale zespół Jaina wykazał, że ważniejsza jest sztywność tkanki determinowana przez włókna kolagenowe. Zniszczenie ich za pomocą enzymu kolagenazy zauważalnie poprawia rozprzestrzenianie się leków o średnicy 150 nm.

Eksperymenty przeprowadzono na myszach, ale przełożenie ich na ludzi nie jest możliwe. Podanie kolagenazy do ludzkich komórek nie niszczyłoby ich lokalnie, a globalnie. A to nastręczyłoby dodatkowych problemów w organizmie człowieka, bo kolagen to substancja absolutnie podstawowa. Wyciągnięto wniosek, że potrzeba bezpieczniejszego, ale nie mniej skutecznego leku.

Okazało się, że bardzo dobre rezultaty daje zastosowanie transformującego czynnika wzrostu beta (TGF-beta), jednego z najważniejszych związków pobudzających komórki do syntezy kolagenu. Istnieje grupa leków powszechnie stosowanych w nadciśnieniu tętniczym, tzw. blokerów angiotensyny, które nie tylko obniżają ciśnienie krwi, ale spełniają kilka dodatkowych funkcji, m.in. hamują aktywność TGF-beta.

Jeden z blokerów angiotensyny - losartan - obniża poziom różnych form kolagenu u zwierząt laboratoryjnych, u których występuje nadmierna ilość macierzy zewnątrzkomórkowych oraz pozwala obniżyć proces nadmiernej produkcji kolagenu w nerkach i sercach nadciśnieniowców. Okazało się jednak, że lek ten zmniejsza także siły nacisku działające w obrębie nowotworów. Im wyższa dawka losartanu, tym silniejsza redukcja ilości kolagenu oraz sił nacisku działających na guza. Zaobserwowano, że odpowiednio wysokie dawki losartanu udrażniają naczynia krwionośne nawet w guzach o wysokiej zawartości macierzy. To z kolei umożliwia lekom przeciwnowotworowym swobodny przepływ i docieranie do niedotlenionych obszarów guza.

Trwają obecnie badania nad tym, czy podawanie leków na nadciśnienie wraz z lekami antynowotworowymi (np. gemcytabiną) faktycznie wpływa na ogólną przeżywalność pacjentów z niektórymi typami nowotworów. Pierwsze wyniki sugerują, że pacjenci z gruczolakorakiem przewodowym trzustki poddani wspomnianej terapii przeżywają ok. pół roku dłużej od osób leczonych standardowymi metodami. Niezbędne są jednak kolejne eksperymenty, by zweryfikować skuteczność leków na nadciśnienie w terapiach antynowotworowych.

Oczywiście, leki obniżające ciśnienie krwi mają pewne wady. Nie można ich podawać osobom cierpiącym na niektóre choroby nerek lub niskie ciśnienie tętnicze. Należy być czujnym nawet przy ich podawaniu pacjentom z prawidłowym ciśnieniem krwi, bo nagłe spadki mogą stanowić poważne zagrożenie życia. Te niedogodności można rozwiązać, modyfikując środki blokujące angiotensynę tak, by redukowały ilość macierzy zewnątrzkomórkowej, bez jednoczesnego obniżania ciśnienia krwi. Wymaga to jednak zaawansowanych technologii i szybkości działania, bo nowotwory uodparniają się na większość leków.

Fizyka nowotworu

Walka z nowotworami powinna opierać się nie tylko na analizie genetycznego i komórkowego podłoża choroby, ale i fizyce nowotworzenia. Jest to konieczne, bo guzy, by przetrwać, także wykorzystują prawa fizyki. Niezależnie od tego, czy nowotwory są "trybem awaryjnym" naszego organizmu, czy tylko "zbuntowaną" tkanką, wykorzystują one prawa fizyki do ochrony przed lekami i stosowanymi przez ludzi terapiami.

Teraz tę samą fizykę, która umożliwia odkrycie bozonu Higgsa, detekcję cząstek subatomowych i obserwacje odległych pulsarów, trzeba wykorzystać w celu zniszczenia jednego z najgroźniejszych przeciwników ludzkości - raka.

Najlepsze tematy