Przełom w leczeniu nowotworów? Stabilne mRNA opracowane przez polskich naukowców

mRNA to kopie niewielkich fragmentów DNA zwanych genami. Ich rolą jest przenoszenie w komórkach informacji genetycznej, dzięki czemu żywe komórki produkują określone typy białek. W naturalnym środowisku komórki, mRNA jest stosunkowo szybko degradowane przez enzymy, co oznacza, że trwałość tych cząsteczek jest ograniczona. Aby komórka wyprodukowała określone białko, cząsteczka mRNA po przedostaniu się z jądra komórkowego do cytoplazmy musi połączyć się z tzw. czynnikiem inicjującym translację. Połączenie to odbywa się dzięki temu, że mRNA wykazuje powinowactwo do tego czynnika.

Ponieważ mRNA stanowi przepis na białka, a białka odgrywają w organizmach rolę fundamentalną - w praktyce odpowiadają za większość czynności organizmu - świat nauki i medycyny od lat aktywnie zgłębia możliwości wykorzystania mRNA w projektowaniu różnego rodzaju terapii genowych. W największym uproszczeniu można powiedzieć, że wprowadzenie do organizmu lub komórek określonego typu mRNA (syntetyzowanego w laboratorium) może wywoływać różne pożądane efekty, poczynając od suplementacji białek, których niedobory prowadzą do rozwoju chorób, przez wsparcie medycyny regeneracyjnej (rekonstrukcja tkanek), aż po stymulowanie i szkolenie układu odpornościowego (uruchomienie naturalnych procesów zwalczania komórek rakowych przez limfocyty chorego).

Barierą w rozwoju tego rodzaju innowacyjnej medycyny była naturalna nietrwałość mRNA oraz fakt, że różne cząsteczki mRNA muszą rywalizować o połączenie się z czynnikiem inicjującym translację. Nawet jeśli więc naukowcy potrafili już syntetyzować określone struktury mRNA, okazywało się, że aby uzyskać terapeutyczny efekt, należałoby dozować do organizmu chorego duże ilości terapeutyku, co z jednej strony zwiększa ryzyko wystąpienia skutków ubocznych, a z drugiej strony potencjalnie znacznie podnosi koszty tego rodzaju terapii.

Od wielu lat w różnych laboratoriach na świecie zespoły naukowe pracowały nad "ustabilizowaniem" mRNA, czyli odkryciem sposobu, dzięki któremu mRNA trwałoby dłużej w naturalnym świecie komórek, a jednocześnie wykazywało silniejsze powinowactwo do czynnika translacyjnego. Wyczynu tego dokonał zespół naukowy z UW pod kierownictwem prof. Jacka Jemielitego. Zespół odkrył, że pozytywne rezultaty mogą przynieść zmiany w strukturze końca cząsteczki mRNA, zwanego kapem 5’ (ang. cap = czapeczka). Czapeczka to uniwersalna struktura chemiczna, która kończy każdą cząsteczkę mRNA, niezależnie od tego, jaka w niej została zapisana informacja kodująca.

- Na podstawie wcześniej prowadzonych badań wiedzieliśmy w jaki sposób mRNA łączy się z czynnikiem inicjującym translację poprzez kap 5’. Z kolei enzymy degradujące mRNA rozpoczynają rozkład mRNA od odcięcia struktury kapu. Ten fragment mRNA stał się więc obiektem naszego zainteresowania - zaczęliśmy poszukiwać chemicznych modyfikacji w obrębie struktury kapu, które czyniłby mRNA bardziej odpornym na działanie enzymów degradujących a jednocześnie zwiększyły powinowactwo do czynnika inicjującego translację - wyjaśnił prof. Jacek Jemielity.

Pracując nad różnymi strukturami analogów kapu 5’ zespół odkrył, że drobna zmiana w składzie chemicznym przynosi spektakularny rezultat. Jednym z elementów kapu 5’ jest mostek trifosforanowy. Naukowcy zamienili w nim jeden atom tlenu na atom siarki. To wystarczyło, by mRNA z takim analogiem kapu stał się do 4 razy trwalszy i wykazał kilkukrotnie silniejsze powinowactwo do czynnika inicjującego translację. Odkrycie zyskało umowną nazwę beta S-ARCA. Należy tu podkreślić, że tak spektakularny efekt uzyskano poprzez minimalną modyfikację - cząsteczka mRNA liczy około 80 000 atomów. Zespół podmieniając tylko jeden z nich przełamał barierę, nad którą pracowało równolegle wielu naukowców z całego świata.

- Co najważniejsze, nasze odkrycie ma charakter uniwersalny. Jakiekolwiek mRNA zakończone kapem beta S-ARCA wykazuje zdecydowanie wyższe powinowactwo do czynnika inicjującego translację, jak i wyższą odporność na enzym degradujący - dodał prof. Jacek Jemielity.

Odkrycie zespołu z UW wspierane było przez współpracujący z UW Uniwersytet Stanowy w Luizjanie (State University Health Sciences Center at Shreveport - LSUHSC-S), który odpowiadał za testowanie biologicznych właściwości mRNA z nowym analogiem kapu. Po potwierdzeniu zadowalających efektów produktywności i trwałości mRNA oba uniwersytety uruchomiły proces patentowy. Jednocześnie zespół z UW, świadomy rangi odkrycia, zaczął poszukiwać kolejnych analogów kapu 5’ dla zabezpieczenia się przed konkurencją. Wkrótce odkrył, że istnieje także drugi sposób stabilizacji mRNA - poprzez podmianę atomu tlenu w mostku trifosforanowym grupą BH3 (atom boru połączony z 3 atomami wodoru). Odkrycie nazwano umownie beta B-ARCA.

Niezwłocznie po uruchomieniu procedury patentowej zespół opublikował swoje odkrycie, co zaowocowało nawiązaniem kontaktów m.in. z uniwersytetem w Mainz oraz należącą do niego firmą biotechnologiczną BioNTech. Jak się okazało, BioNTech żywo zainteresowany wynalazkiem wkrótce stał się inwestorem i po negocjacjach kupił licencję na obydwa wynalazki. Współpraca z BioNTech otworzyła nowy rozdział w badaniach nad stabilizowanym mRNA.

- Badacze z Niemiec, przyjmując na siebie znaczne ryzyko finansowe, dali naszemu wynalazkowi kontekst medyczny. Tamtejszy zespół odpowiadał za typowanie antygenów i rozpoczęcie badań klinicznych z wykorzystaniem trwałego i efektywnego mRNA. Ponadto, na życzenie BioNTech wspólnie z dr Joanną Kowalską opracowaliśmy protokoły syntezy kapu 5’ S-ARCA w skali gramowej, co z kolei przyczyniło się do dalszej popularyzacji wynalazku w świecie dużych firm farmaceutycznych - wyjaśnił prof. Jemielity.

Firma BioNTech zajmuje się m.in. identyfikacją specyficznych białek wytwarzanych przez komórki rakowe oraz jest pionierem w zakresie projektowania i testowania m.in. nowoczesnych szczepionek genetycznych mających na celu przysposabianie układów odpornościowych do samodzielnego zwalczania raka. Obiecujące wyniki pierwszych badań klinicznych zwróciły uwagę dużych, innowacyjnych firm farmaceutycznych zainteresowanych wkroczeniem w ten nowy obszar badań medycznych. Pod koniec roku 2015 kontrakt obejmujący sublicencję z udziałem wynalazku Polaków firma BioNTech podpisała z firmą Sanofi (kontrakt wart 300 mln dolarów). We wrześniu 2016 r. nawiązano natomiast współpracę z firmą Genentech (spółka zależna od Roche) - kontrakt na 310 mln dolarów. Te porozumienia pozwolą na kontynuacje badań nad innowacyjnymi terapiami opartymi na mRNA.

- Immunoterapie to aktualnie najdynamiczniej rozwijający się obszar onkologii. Odkrycie zespołu naukowców z Uniwersytetu Warszawskiego otwiera drzwi do indywidualizacji immunoterapii, a zatem jeszcze bardziej precyzyjnego opracowywania leków dla konkretnych chorych. Liczymy, że wynalazek zespołu polskich naukowców w postaci konkretnych immunoterapii będziemy rozwijać również w Polsce, we współpracy z polskim środowiskiem naukowym, m.in. w ramach utworzonego wspólnie z Centrum Onkologii-Instytut Centrum Naukowo-Przemysłowego - powiedział dr Aleksander Sowa, Dyrektor ds. Strategii i Rozwoju Portfolio w Roche Polska.

Więcej o immunoterapiach przeczytacie w naszym wcześniejszym tekście.