Błędy genu TLR7 mogą zwiększać intensywność objawów COVID-19

Powszechnie uważa się, że infekcja SARS-CoV-2 przebiega dużo agresywniej u osób starszych z chorobami współistniejącymi. Kiedy jednak dwie pary wcześniej zdrowych młodych braci z dwóch rodzin wymagały wentylacji mechanicznej na oddziale intensywnej terapii, lekarze z Centrum Medycznego Uniwersytetu im. Radbouda w Nijmegen postanowili sprawdzić, jaki wpływ mają czynniki genetyczne w osłabienie ich układu odpornościowego. Okazało się, że gen TLR7 odgrywa ważną rolę w odpowiedzi immunologicznej na COVID-19. 

Bracia, którzy trafili na oddział intensywnej terapii w Nijmegen, nie mieli chorób współistniejących i byli w sile wieku. Poważnie zachorowali z powodu COVID-19 i musieli być mechanicznie wentylowani. Jeden z nich zmarł z powodu skutków infekcji, a drugi wyzdrowiał. Ciężki przebieg choroby u zdrowych młodych osób jest stosunkowo rzadkim zjawiskiem. Obserwacje te wywołały ciekawość lekarzy z oddziału genetyki klinicznej z Uniwersytetu w Maastricht. 

- W takim przypadku od razu zastanawiasz się, czy czynniki genetyczne mogą odegrać jakąś rolę w rozwoju infekcji. Zachorowanie na COVID-19 to zawsze wynik interakcji między wirusem a ludzkim układem odpornościowym. To może być przypadek, że dwaj bracia z tej samej rodziny tak ciężko zachorowali. Ale jest również możliwe, że ważną rolę odegrała wrodzona wada układu odpornościowego. Zbadaliśmy tę możliwość razem z naszym multidyscyplinarnym zespołem naukowców z Uniwersytetu im Radbouda - powiedział genetyk Alexander Hoischen.

Wszystkie geny (zbiorowo zwane egzomem) obu braci zostały zsekwencjonowane w celu znalezienia możliwej przyczyny. 

- Przyjrzeliśmy się głównie genom, które odgrywają rolę w układzie odpornościowym. Wiemy, że kilka z tych genów znajduje się na chromosomie X, a w przypadku dwóch par braci najbardziej podejrzane były geny związane właśnie z tym chromosomem - powiedział Cas van der Made, doktorant, jeden z autorów odkrycia.

Poszukiwania genetyków szybko ujawniły mutację w genie kodującym receptor Toll-podobny 7 (TLR7), który odgrywa ważną rolę w rozpoznawaniu patogenów (jak wirusy i bakterie) i aktywacji układu odpornościowego. 

- W kodzie genetycznym genu TLR7 brakowało kilku liter. W rezultacie, kod ten nie może być poprawnie odczytany i nie jest wytwarzane żadne białko TLR7. Do tej pory nie wiązano TLR7 z wrodzonym błędem odporności, ale niespodziewanie mamy wskazówkę, że białko to jest niezbędne do ochrony przed koronawirusem. Wydaje się więc, że wirus może replikować bez zakłóceń, ponieważ układ odpornościowy nie otrzymuje informacji o inwazji wirusa. To może być przyczyną ciężkiej postaci choroby u braci - powiedział Alexander Hoischen.

Następnie lekarze nieoczekiwanie trafili na kolejną parę braci, którzy również mieli ciężką postać COVID-19. Obaj także mieli poniżej 35 lat i także trafili na oddział intensywnej terapii z powodu konieczności wentylacji mechanicznej.

- Wtedy kwestia roli genetyki stała się jeszcze bardziej oczywista. Zbadaliśmy kod genetyczny obu braci i także wyłapaliśmy błędy w genie TLR7 - efekt był taki sam: organizm nie był w stanie walczyć z infekcją. To dlatego cztery młode osoby tak ciężko zachorowały na COVID-19 - powiedział Hoischen.

Naukowcy zbadali konsekwencje niewłaściwego funkcjonowania receptora TLR7. Po aktywacji TLR7 uruchamia produkcję tzw. interferonów, białek sygnalizacyjnych, niezbędnych do obrony przed infekcjami wirusowymi. Ta odpowiedź immunologiczna może być tym ważniejsza w walce z wirusem SARS-CoV-2, że wiemy z literatury, iż wirus dysponuje trikami zmniejszania produkcji interferonów przez komórki odpornościowe. 

- Kiedy naśladujemy infekcję koronawirusem, widzimy, że komórki odpornościowe pacjentów bez prawidłowo funkcjonującego TLR7 ledwo reagują i że produkowane są minimalne ilości interferonów. Testy te jasno pokazują, że wirus wydaje się mieć wolną rękę u ludzi bez prawidłowo funkcjonującego TLR7, ponieważ nie jest rozpoznawany przez układ odpornościowy - wyjaśnił Hoischen.

Powiązanie ciężkości przebiegu COVID-19 z genem TLR7 to nowość i uczeni muszą przeprowadzić dodatkowe badania, by to potwierdzić.