Odkryto nową postać stwardnienia zanikowego bocznego (ALS)

W przeciwieństwie do większości przypadków ALS, choroba zaczęła atakować tych pacjentów w dzieciństwie, pogarszała się wolniej niż zwykle i była powiązana z genem o nazwie SPTLC1, który jest częścią systemu produkcji tłuszczu w organizmie. Wstępne wyniki sugerowały, że genetyczne wyciszanie aktywności SPTLC1 byłoby skuteczną strategią w walce z tym typem ALS.

- ALS to paraliżująca i często śmiertelna choroba, która zwykle dotyka ludzi w średnim wieku. Odkryliśmy, że genetyczna forma tej choroby może zagrażać również dzieciom. Nasze wyniki po raz pierwszy pokazują, że ALS może być spowodowany zmianami w sposobie, w jaki organizm metabolizuje lipidy. Mamy nadzieję, że te wyniki pomogą lekarzom rozpoznać tę nową formę ALS i doprowadzą do opracowania metod leczenia, które poprawią jakość życia tych dzieci i młodych dorosłych. Mamy również nadzieję, że nasze wyniki mogą dostarczyć nowych wskazówek do zrozumienia i leczenia innych form tej choroby - powiedział Carsten Bönnemann z National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) w NIH.

Dr Bönnemann kieruje zespołem badaczy, który wykorzystuje zaawansowane techniki genetyczne do rozwiązywania niektórych z najbardziej tajemniczych dziecięcych zaburzeń neurologicznych na całym świecie. W tym badaniu zespół odkrył, że u 11 osób cierpiących na ALS miało zmiany w SPLTC1, genie odpowiedzialnym za produkcję zróżnicowanej klasy tłuszczów zwanych sfingolipidami.

Badania rozpoczęły się od Claudii Digregorio, młodej kobiety  cierpiącej na ALS z regionu Apulia we Włoszech. U dziewczyny wykryta forma ALS wydawała się inna niż u dorosłych pacjentów. 

U większości pacjentów ALS diagnozuje się około 50-60 roku życia. Choroba pogarsza się wtedy tak szybko, że pacjenci zazwyczaj umierają w ciągu 3-5 lat od diagnozy. W przeciwieństwie do nich, pierwsze objawy u pacjentów cierpiących na nowo opisaną postać ALS, takie jak chodzenie na palcach i spastyczność, pojawiają się ok. czwartego roku życia. Ponadto, do końca badania, pacjenci żyli od pięciu do 20 lat dłużej.

Badacze użyli narzędzi genetycznych nowej generacji do odczytania egzomów pacjentów - sekwencji DNA, które zawierają instrukcje tworzenia białek. Odkryli, że pacjenci mieli wyraźne zmiany w tym samym wąskim fragmencie genu SPLTC1. Czterech pacjentów odziedziczyło te zmiany po jednym z rodziców. Tymczasem pozostałe sześć przypadków okazało się być wynikiem tego, co naukowcy nazywają mutacjami "de novo" w genie. Tego typu mutacje mogą pojawić się spontanicznie, gdy komórki szybko się namnażają przed lub krótko po zapłodnieniu.

Mutacje w SPLTC1 są również znane z wywoływania innego zaburzenia neurologicznego zwanego dziedziczną neuropatią czuciową i autonomiczną typu 1 (HSAN1). Białko SPLTC1 jest podjednostką enzymu zwanego SPT, który katalizuje pierwszą z kilku reakcji potrzebnych do wytworzenia sfingolipidów. Mutacje HSAN1 powodują, że enzym ten produkuje nietypowe i szkodliwe wersje sfingolipidów.

Początkowo zespół myślał, że odkryte przez nich mutacje powodujące ALS mogą powodować podobne problemy. Jednakże, badania krwi pacjentów nie wykazały żadnych oznak szkodliwych sfingolipidów.

Wcześniejsze badania sugerowały, że suplementacja seryny może być skutecznym sposobem leczenia HSAN1. Na podstawie uzyskanych wyników autorzy tego badania zalecili unikanie suplementacji seryną podczas leczenia pacjentów z ALS.

- Nasze wyniki sugerują, że ci pacjenci z ALS żyją w zasadzie bez hamulca aktywności SPT. SPT jest kontrolowany przez pętlę sprzężenia zwrotnego. Kiedy poziom sfingolipidów jest wysoki, białka ORMDL wiążą się z SPT i spowalniają go. Mutacje, których nosicielami są ci pacjenci, w istocie przerywają tę pętlę sprzężenia zwrotnego. Pomyśleliśmy, że przywrócenie tego hamulca może być dobrą strategią leczenia tego typu ALS - powiedział Carsten Bönnemann.

Zespół Bönnemanna stworzył małe interferujące nici RNA zaprojektowane tak, aby wyłączyć zmutowane geny SPLTC1 znalezione u pacjentów. Eksperymenty na komórkach skóry pacjentów wykazały, że te nici RNA zarówno zmniejszyły poziom aktywności genu SPLTC1, jak i przywróciły poziom sfingozyny do normy. To może być pierwszy krok w stronę opracowania terapii genowej do leczenia ALS, nie tylko u młodych pacjentów, ale i w ogóle.